مطالعه‌ي نقش مهاري جينجرنون A بر زنده‌ماني سلول‌هاي سرطاني در مدل موشي لوسمي لنفوبلاستي حاد

لوسمي لنفوبلاستي حاد (ALL) شايع‌ترين بدخيمي دوران كودكي است. با وجود پيشرفت‌هاي درماني، زيرگروه T-ALL همچنان با چالش‌هاي باليني نظير عود بيماري و مقاومت دارويي روبرو است. جينجرنون A (GinA)، يك تركيب پلي‌فنولي مشتق از گياه زنجبيل، در مطالعات برون‌تني پتانسيل بالايي در مهار مسيرهاي بقا و شكست مقاومت دارويي نشان داده است. هدف از اين پژوهش، بررسي كارايي ضدتوموري GinA و تاثير آن بر شاخص‌هاي تهاجم و تكثير در يك مدل درون‌تني (in vivo) سرطان خون T-ALL بود. در اين مطالعه تجربي، مدل گزنوگرافت سرطان خون با تزريق زيرپوستي سلول‌هاي رده CCRF-CEM به موش‌هاي نژاد BALB/c nude ايجاد شد. پس از تاييد ورود تومور به خون محيطي، موش‌ها به صورت درون صفاقي با GinA تيمار شدند. جهت ارزيابي اثربخشي، پارامترهايي نظير وزن بدن، وزن و اندازه طحال به عنوان اندام اصلي درگير در ALL، درصد سلول‌هاي سرطان خون انساني در طحال و شاخص تكثير سلوليKi-67 مورد سنجش قرار گرفت. موفقيت پيوند و ايجاد مدل سيستميك سرطان خون انساني با ارزيابي فلوسيتومتري خون محيطي تأييد شد؛ ميانگين درصد سلول‌هاي سرطاني انساني واجد نشانگرhCD45+ در گروه كنترل تقريبا صفر و در گروه مدل (0.078 ± 0.543 درصد) بود (0.01 <‎ P). بررسي وضعيت عمومي نشان داد كه وزن بدن موش‌هاي گروه مدل در روز پايان آزمايش (0.115 ± 13.867 گرم) به طور معني‌داري كمتر از گروه تيمار (0.233 ± 15.983 گرم) بود (0.001 <‎ P) كه نشان‌دهنده اثر دارو در جلوگيري از كاهش وزن شديد (كاشكسي) و ايمني مطلوب دارو است. تيمار با GinA منجر به كاهش معني‌دار اندازه و وزن طحال شد؛ وزن طحال از (0.004 ± 0.168 گرم) در گروه مدل به (0.003 ± 0.118 گرم) در گروه تيمار رسيد (0.0001 <‎ P). در بررسي بار توموري طحال با روش فلوسيتومتري، درصد سلول‌هاي لوسمي انساني (hCD45+hCD7+) در گروه مدل (2.126 ± 23.730 درصد) بود كه در گروه تيمار به (0.727 ± 9.133 درصد) كاهش يافت (0.001 <‎ P). نتايج ايمونوهيستوشيمي (IHC) نيز اين يافته‌ها را تاييد كرد؛ درصد بيان ماركر hCD45 در بافت طحال از (1.525 ± 30.140 درصد) در گروه مدل به (2.103 ± 14.270 درصد) در گروه تيمار كاهش يافت (0.001 <‎ P). همچنين، درصد بيان شاخص تكثيري Ki-67سلول‌هاي سرطان خون انساني در بافت طحال از (1.484 ± 24.530 درصد) در گروه مدل به (1.633 ± 12.370 درصد) در گروه تيمار رسيد كه نشان‌دهنده كاهش معني‌دار تكثير سلولي است (0.01 <‎ P). اين پژوهش براي نخستين بار نشان داد كه جينجرنون A قادر است رشد و تهاجم سيستميك سلول‌هاي T-ALL را در مدل موجود زنده مهار كند. يافته‌هاي بافتي مبني بر كاهش معني‌دار شاخصKi-67، حاكي از آن است كه اين تركيب از طريق سركوب تكثير سلولي عمل مي‌كند. با توجه به كارايي قابل‌توجه و پروفايل ايمني مطلوب، GinA مي‌تواند به عنوان يك كانديداي دارويي مؤثر يا مكمل در رژيم‌هاي درماني T-ALL پس از انجام مطالعات باليني گسترده‌تر پيشنهاد شود.

T-cell acute lymphoblastic leukemia , Gingerenone A , Xenograft , Cell proliferation , Plant derivatives

Study on the Inhibitory Role of Gingerenone A on the Survival of Cancer Cells in an Acute Lymphoblastic Leukemia Mouse Model

زيست شناسي سلولي مولكولي و ميكروبيولوژي

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood malignancy. Despite therapeutic advances, the T-ALL subgroup continues to face clinical challenges such as disease relapse an‎d drug resistance. Gingerenone A (GinA), a polyphenolic compound derived from ginger, has demonstrated strong potential to inhibit survival pathways an‎d overcome drug resistance in in vitro studies. This research aimed to investigate the anti-tumo‎r efficacy of GinA an‎d its impact on invasion an‎d proliferation markers in an in vivo T-ALL model. In this study, a leukemia xenograft model was established by subcutaneously injecting CCRF-CEM cells into BALB/c nude mice. Following the confirmation of tumo‎r establishment in peripheral blood, mice underwent treatment with GinA. To eva‎luate efficacy, parameters such as body weight, spleen weight an‎d size (as the main o‎rgan involved in ALL), percentage of human leukemic cells in the spleen, an‎d the cell proliferation marker Ki-67 were assessed. Transplantation success an‎d the establishment of a systemic human leukemia model were confirmed by peripheral blood flow cytometry assessment; the mean percentage of hCD45+ cells in the control group was approximately zero, while it was 0.543 ± 0.078% in the model group (P <‎ 0.01). General health examination showed that the body weight of mice in the model group on the final day (13.867 ± 0.115 g) was significantly lower than that of the treated group (15.983 ± 0.233 g) (P <‎ 0.001), indicating the drugʹs effect in preventing severe weight loss (cachexia) an‎d its favo‎rable safety profile. Treatment with GinA resulted in a significant reduction in spleen size an‎d weight, with spleen weight decreasing from 0.168 ± 0.004 g in the model group to 0.118 ± 0.003 g in the treated group (P <‎ 0.0001). In the assessment of splenic tumo‎r burden via flow cytometry, the percentage of human leukemic cells (hCD45+hCD7+) was 23.730 ± 2.126% in the model group, which decreased to 9.133 ± 0.727% in the treated group (P <‎ 0.001). Immunohistochemistry (IHC) results also confirmed these findings; the expression percentage of the hCD45 marker in spleen tissue decreased from 30.140 ± 1.525% in the model group to 14.270 ± 2.103% in the treated group (P <‎ 0.001). Furthermo‎re, the expression percentage of the proliferative marker Ki-67 in human leukemic cells within spleen tissue decreased from 24.530 ± 1.484% in the model group to 12.370 ± 1.633% in the treated group, indicating a significant reduction in cell proliferation (P <‎ 0.01). This study demonstrated fo‎r the first time that Gingerenone A can inhibit the systemic growth an‎d invasion of T-ALL cells in an in vivo model. Tissue findings indicating a significant reduction in the Ki-67 index suggest that this compound acts by suppressing cell proliferation. Given its considerable efficacy an‎d favo‎rable safety profile, GinA can be proposed as an effective drug can‎didate o‎r supplement in T-ALL treatment regimens, pending further extensive clinical studies.

4

172014